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Zöliakie:
HLA-DQ2, DQ8 und DR4

RDB 2105

Prädispositions-Allele im HLA-Genkomplex - DQ2 und DQ8 Typisierung

Bestimmung der Zöliakie Prädispositions-Heterodimere HLA-DQ(a1*0501,b1*0201) und HLA-DQ(a1*03,b1*0302) sowie des DR4-Allels

Zöliakie - Unverträglichkeit von Gluten

Die Zöliakie, bei Erwachsenen auch Sprue genannt, ist eine der häufigsten gastrointestinalen Erkrankungen und charakterisiert durch eine lebenslange überempfindlichkeit gegen Klebereiweiss (Gluten/Prolamin) der Getreidesorten Weizen, Roggen, Gerste und Hafer. Die immunologische Intoleranz gegen Gluten, bzw. seiner alkohollöslichen Eiweissfraktion, dem Gliadin, führt zu einer chronischen Entzündung der Dünndarmmukosa, einer Abflachung der Dünndarmschleimhaut und einem Abbau der Zotten. Als Folge davon kann es zu Malabsorption mit Durchfall, Steatorrhö und Gewichtsverlust kommen. Neben den klassischen Krankheits-verläufen treten vor allem im Erwachsenenalter atypische Verlaufsformen auf, die sich in unklaren abdominellen Symptomen, Haut-, Gelenkbeschwerden oder migräneartigen Kopfschmerzen äussern können. Eine intestinale Symptomatik kann dabei gänzlich fehlen.

Gingen ältere Publikationen von einer Häufigkeit der Erkrankung von etwa 1:1000 bis 1:4000 aus, so zeigen eine Vielzahl neuerer Untersuchungen eine Prävalenz von 1:100 bis 1:400, wobei ein Grossteil der Patienten geringe klinische Beschwerden aufweisen.

Etwa 95% aller Zöliakie Patienten tragen ein DQ(a1*0501/b1*0201) Molekül (DQ2) gegenüber etwa 20% in der Gesamtbevölkerung. Von den wenigen Zöliakie-Patienten (<5%), die kein DQ(a1*0501/b1*0201) Molekül tragen, ist die überwiegende Mehrzahl positiv für das DQ(a1*03/b1*0302) Molekül (DQ8). Daneben sind Patienten meist auch positiv für eines der DRB1*04 Allele (bei serologischer Typisierung als DR4 bezeichnet).

Das Bestimmen der Moleküle DQ2 und DQ8 ist für die Zöliakie ein diagnostischer Marker, wie etwa HLA-B*27 für die Spondylitis ankylosans. Bei Individuen mit gastrointestinaler Malfunktion ist das Vorhandensein eines der Moleküle DQ2 bzw. DQ8 ein deutliches Indiz für Zöliakie, während die Abwesenheit ein Hinweis auf eine andere Erkrankung ist. Neueste Untersuchungen von Zöliakie Patienten in Europa zeigen, dass nur 0.5% weder DQ2 noch DQ8 tragen und weniger als 0.3% der Patienten, welche eine positive Gewebsuntersuchung auf Autoantikörper gegen Transglutaminase haben, tragen kein DQ2 und/oder DQ8. Zu beachten ist auch, dass die Mehrheit der DQ2/DQ8-negativen Zöliakie-Patienten eine Hälfte des Heterodimers tragen, meist das DQB1*02 (DR7).

Insbesondere in Familien, in denen Zöliakie gehäuft auftritt, gibt die HLA-Typisierung Aufschluss darüber, welche Individuen ein hohes Risiko haben ebenfalls an Zöliakie zu erkranken. Homozygotes Auftreten des Allels DQb*0201 ist assoziiert mit früherem Auftreten und schwererem Verlauf der Zöliakie. Eine Genotypisierung ist die einzige Möglichkeit um schnell diagnostische Massnahmen zu ergreifen, eine Verlaufsprognose zu erstellen und schwerwiegende Komplikationen vermeiden zu können.

Indikationen

• bei klinischem Verdacht einer Zöliakie
• Differentialdiagnostik bei intestinaler Symptomatik
• zur Absicherung der Diagnose bei glutenfreier Diät
• Risikoabschätzung von Familienmitgliedern

Genetischer Hintergrund

Diverse Familien-, und Zwillingsstudien belegen eine starke genetische Komponente bei der Zöliakie. So beträgt die Prävalenz unter Verwandten ersten Grades zwischen 10-15% und unter eineiigen Zwillingen etwa 75%. Die stärkste genetische Prädisposition wird durch MHC-Klasse II Proteine, dem DQ2 und/oder DQ8, vermittelt. Bei den MHC-Klasse II handelt es sich um Zelloberflächenmoleküle, die eine essentielle Funktion bei der immunologischen Erkennung durch T-Helferzellen wahrnehmen. Kodiert werden sie durch die Gene HLA-DR, -DQ und -DP. Jedes MHC Molekül besteht aus einer a- und einer b-Kette. Im Falle des DQ-Moleküls werden die beiden Ketten von den Genen HLA-DQA1 und HLA-DQB1 kodiert. Die DQA1 und DQB1 Gene sind polymorph, d.h. von diesen Genen existieren in einer Population eine Vielzahl unterschiedlicher Allele. Die serologische Typisierung unterscheidet zwischen DQ1 bis DQ9, hier wobei nur die b-Kette des DQ-Moleküls erkannt wird. für die Assoziation mit der Zöliakie sind im DQ2 und im DQ8 Molekül jedoch beide Ketten wichtig. Durch molekulargenetische Typisierung konnte gezeigt werden, dass sich das Zöliakie DQ2-Heterodimer aus den Ketten a1*0501 und b1*0201, codiert von den Allelen DQA1*0501 und DQB1*0201, das DQ8-Heterodimer aus den Ketten a1*0301 und b1*0302, codiert von den Allelen DQA1*0301 und DQB1*0302, zusammensetzt.

Vorteile der Genotypisierung: